Explorando a ativação paradoxal da via MAPK para o tratamento de melanomas não responsivos ao vemurafenibe destaca a mitocôndria como potencial alvo para o desenvolvimento de fármacos

Autores: Laura Francisca Leite do Prado-Souza, Letícia Silva Ferraz, Tharcísio Citrangulo Tortelli, César Augusto João Ribeiro, Danilo Trabuco do Amaral, Denise Costa Arruda, Érica Aparecida de Oliveira, Roger Chammas, Silvya Stuchi Maria-Engler e Tiago Rodrigues

Instituições: Federal University of ABC (UFABC), Cancer Institute of the State of Sao Paulo (ICESP), Clinical Hospital of the University of Sao Paulo Medical School (HCFMUSP), University of São Paulo (USP).

Referência: Int. J. Mol. Sci. 2025, 26(6), 2675; https://doi.org/10.3390/ijms26062675

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Palavras-chave: câncer; NRAS; terapia direcionada; dinâmica mitocondrial; mdivi-1.

Resumo: O vemurafenibe é um fármaco que revolucionou o tratamento de pacientes com melanoma em estágios avançados, especialmente quando o tumor não pode ser removido por cirurgia. Ele pertence a uma classe de fármacos chamada de terapia alvo dirigida, pois é capaz de atuar de forma específica em alterações genéticas presentes nas células tumorais. No caso do vemurafenibe, ele foi desenvolvido para inibir uma versão mutada da proteína BRAF, que é a mutação mais frequente no melanoma, impedindo assim que o tumor continue proliferando e crescendo. No entanto, nem todos os pacientes com melanoma respondem bem a esse tratamento. Em alguns casos, especialmente quando há outra mutação secundária na proteína NRAS, o vemurafenibe pode causar um efeito inesperado, ou seja, em vez de inibir, ele ativa a via de proliferação celular chamada MAPK/ERK, da qual as proteínas BRAF e NRAS fazem parte, estimulando ainda mais a proliferação das células tumorais. Esse "efeito colateral" é um fenômeno conhecido como ativação paradoxal. Neste novo estudo recém publicado pelo nosso laboratório, com a participação de alunos da Pós-graduação em Biossistemas e colaboradores de outras instituições nacionais e internacionais, investigamos como essa ativação paradoxal afeta as mitocôndrias — organelas presente dentro das células responsáveis principalmente pela produção de energia — em células de melanoma humano que apresentam a mutação em NRAS para tentar compreendermos a falta de resposta ao tratamento, bem como os mecanismos de resistência ao vemurabenibe. Como esperado, o vemurafenibe não foi tóxico para essas células de melanoma NRAS, mesmo após três dias de tratamento. No entanto, ele aumentou significativamente a atividade da via proliferativa MAPK/ERK e causou mudanças na morfologia e no funcionamento das mitocôndrias. Foram observadas alterações que resultaram em menor fusão e maior fissão das mitocôndrias, fazendo com que elas ficassem menores e mais arredondadas. Por meio de análises de bioinformática, essas mesmas alterações foram encontradas em pacientes com melanoma com a mutação NRAS, mostrando que os genes relacionados à fusão mitocondrial estavam menos expressos, enquanto os genes ligados à fissão estavam mais expressos. Hipotetizamos então que a modulação desse processo mitocondrial poderia fragilizar as células de melanoma NRAS mutadas. Assim, nesse artigo mostramos que interferir com processo de fissão mitocondrial ou com o metabolismo energéticodas mitocôndrias, permite tornar essas células tumorais (que inicialmente não eram responsivas) sensíveis ao vemurafenibe. Esse estudo aponta para a mitocôndria como um importante alvo no tratamento do câncer e abre novas oportunidades para o desenvolvimento de fármacos com potencial terapêutico para o tratamento combinado do melanoma, aumentando a responsividade das células tumorais e diminuindo o potencial desenvolvimento de resistência ao fármaco disponível no mercado para o tratamento de melanoma.